今年上半年，全国团体标准信息平台公布了由中国医药设备工程协会组织制定的《无菌药品生产污染控制策略（CCS）技术指南》（T/CPAPE 01—2024），该指南曾于2023年9月7日发布征求意见稿并面向社会征求意见，现已于2024年6月1日起正式实施。虽然这项指南不具有强制性，但它为药品生产研发企业、厂房设施设计单位、设备制造商等提供技术参考，对于提升药品生产过程中的污染控制有着重要的指导作用。

污染控制策略（CCS）这个概念的兴起并非偶然，是世世代代的医药人对药品质量追求的必然选择......

污染控制策略（CCS）从何而来

污染控制策略（CCS）从何而来

药品质量能得到保证是国之大计，民之根本。而无菌药品由于其特殊性更是成为行业内各级监管部门的重点关注对象。早在1953年版《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)就收录了药品的灭菌检验法（附录42），附录指出药品的灭菌检验，系指检验药品的灭菌是否完全，具体包括液体药品的灭菌检验法和固体药品的灭菌检验法。这种终产品灭菌检验法的实施，是我国药品质量安全发展历史上的一块里程碑。

但这种检验方法也存在着一定的局限性，例如无法实现100%检测、检测方法复杂、报废率高、成本较高等等。因此在经历了几十年的沉淀后，2000版的《中国药典》***收载了微生物限度标准，人们逐渐意识到对药品污染微生物的控制是保障药品安全性的重要措施，生产过程控制是药品质量控制的发展方向。中国药典2015年版开始推动药品微生物控制“由终产品检验向过程控制方向转变”^[1]。这种理念一直持续到现在，无菌药品的质量控制也逐渐从“事后控制”转为“事前、事中控制”。

真正的突破出现在2017年12月，欧盟发布了GMP附录1《Manufacture of Sterile Medicinal Products，无菌药品生产》（简称“欧盟GMP附录1”）修订草案，污染控制策略（CCS）这一概念***出现，并伴随着2022年8月22日“欧盟GMP附录1”的发布被正式确认。与此同时，参数放行这一概念也出现在大众的视野里，随着实施条件的不断成熟，无菌药品生产过程控制将进一步从检测向过程控制、参数放行的方向迈进。

污染控制策略（CCS）到底是什么

“欧盟GMP附录1”对污染控制策略（CCS）有着明确的定义^[2]：

各相关机构对污染控制策略（CCS）适用范围定义如下^[3][4][5]：

为什么要关注污染控制策略（CCS）

污染控制策略（CCS）的本质是控制药品生产过程中方方面面的可能存在的污染风险，尽可能的通过科学、系统的措施去除/减少/防止污染风险，从而保证企业能够生产出高质量、安全可靠的产品。一旦污染产生，结果轻则不但造成物料浪费，而且要进行详尽的污染源调查、整改，费时费力不说，还损失一大笔；重则要遭到监管部门查处，甚至市场召回，这对企业来说更是难以承受。

在国内医药行业大环境整体下滑的现在，企业无论是选择继续在国内竞争还是谋求“出海”发展，都需要提升自己产品的竞争力和合规性。做好污染控制策略（CCS）是提升产品竞争力、合规性的重要途经，尤其是对于谋求“出海”的企业，更加需要严格对标国际相关法律法规，如“欧盟GMP附录1”等，并严格执行。

企业想要做好污染控制策略（CCS），需要对于自身产品生产全流程有着详尽的认识，包括但不限于厂房设施、设备、人员、公用系统、物料、产品和工艺、环境监测、供应商等等。这些要素相互作用、相互依存，在评估和制定污染控制策略（CCS）时，需要综合考量所有要素对污染风险的总体影响，这对企业来说是一个重大挑战。

典型的污染控制策略制定和维护步骤如下：

污染控制策略制定和维护步骤示例

基于此，我们不难看出，污染控制策略（CCS）是顺应国内外行业发展的必然要求，相关医药企业想要一直保持合规性与竞争力，就必须意识到污染控制策略（CCS）的制定和维护是一个动态且持续的过程，想要始终与国际接轨，就需要将污染控制策略（CCS）纳入到企业自身的质量体系当中，并做好相应记录，输出相关文件，定期汇总更新。 

污染控制策略（CCS）的控制要素

厂房设施

厂房设施是药品生产质量的必要保证，药品生产企业需根据不同药品剂型的要求，组织专业技术人员对厂房设施进行规划与设计，并执行相关验证以确认其性能能够满足预期需求。在厂房设施的生命周期中，仅仅只有良好的设计是不够的，其使用、维护、维修和日常监测也是不可或缺的环节，同时，还需定期对厂房设施进行回顾，确保其能持续有效地进行污染控制。污染控制策略的制定，离不开厂房设施全生命周期的整体考量。

以洁净室为例，其装饰材料的选择直接关系到洁净室的洁净度、安全性、耐用性以及运行成本等多个方面。鉴于过氧化氢（VHP）消毒法在洁净室中的广泛应用，对洁净室隔断的抗腐蚀性能提出了更高要求。
联合珐玛作为洁净室/实验室装饰装配式解决方案供应商，针对这一需求，推出了联合珐玛甄抗®抗VHP彩钢板。经过联合珐玛严格的内部测试和客户实地验证，该产品展现出显著的优势：

§ 联合珐玛甄抗®抗VHP彩钢板表面涂层厚度高达≥150μm，远超普通预辊涂彩钢板（PPGI），展现出卓越的抗过氧化氢性能。而且，与预辊涂的氟碳涂层(PVDF)和聚酯涂层(PE)相比，联合珐玛甄抗®抗VHP彩钢板在性能上表现更为出色。 

§ 相较于SS304不锈钢，联合珐玛甄抗®抗VHP彩钢板不仅避免了视觉疲劳，其易于打理的特性也大大减少了维护成本，而且在价格上更加亲民，为用户提供了高性价比的选择。

§ 设备

§ 设备管理包含了设备整个生命周期各阶段的所有活动，有效的设备管理体系可***程度地防控药品生产过程中的潜在污染。设备设计、使用、维护与维修、定期回顾等都是污染控制策略的重点关注点，任何一个因素控制的不足或因素间联系的缺失均有可能导致整个污染控制策略的缺陷。

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§ 人员

§ 关于无菌药品生产的人员方面，可从权限控制、人员卫生和健康条件、洁净服和更衣流程、培训、更衣资质认证、人员***数量、洁净服监测、更衣资质再认证、人员资质的吊销、无菌行为要求这十个方面来采取预防措施来***程度降低微生物、热原/内毒素和颗粒对设施和产品的污染。

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§ 公用系统

§ 洁净公用系统的范围包括纯化水，注射用水，纯蒸汽以及洁净气体系统。洁净公用系统在设计前，每个系统都需要有一份用户需求来定义用户的要求。设计会基于用户需求进行相应的设计确保满足需求。设计完成后还要对所有的厂房设施，系统和设备进行确认，确保其均已安装良好，且运行正常并能产生预期结果。

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§ 公用系统是无菌药品生产的基础，在使用过程中为防止公用系统中引入相关污染，需对系统进行针对性周期性质量监测，完善的定期维护计划，建立定期系统质量回顾机制，形成相应的数据分析和趋势报告（如月度、年度报告）。除了日常正常使用外，对于一些计划的停机维护或者在遇到异常情况之后停机，企业应制定相关的停运和恢复规程，以便***限度地避免污染。

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§ 物料

§ 在产品的全生命周期中，物料（包括原辅料和一级包材）也应该基于风险评估在各流程/步骤中得到有效的控制。

产品和工艺

针对不同的产品和工艺，例如无菌生产工艺、***终灭菌工艺、冻干工艺、BFS工艺、FFS工艺等，需要根据其工艺的关注重点，设计一套符合产品特性的污染控制策略（CCS）。总之，和无菌工艺相关的任何风险、要求应被识别、评估并进行适当的控制。

以无菌制剂灌装环节为例，其涉及设备清洗、消毒、灌装、封口等多个步骤，在这一过程中，任何步骤出现微小失误都有可能导致药品受到污染。比如灌装管路及灌装泵的拆装，目前有的灌装方式很难做到关门操作，需进行繁琐的无菌与清洁操作，对关键区域的无菌保障带来挑战。对于此，执先科技推出无泵灌装系统，在简化无菌操作、提高灌装精度、控制滴漏飞溅及减少剪切破坏等方面均表现亮眼：

§ 该系统管路设计实现了完全可视化，工作泵管被巧妙的置于两个活动滚轮之间，并采用自动锥面定位，极大程度简化了安装、拆卸流程，管路更换的操作过程只需8分钟，相比陶瓷泵，可将操作时间减少73%，显著降低人工操作的染菌风险与设备维护所需的时间。

§ 该系统仅通过一根软管将分液器与灌针连通，中间的无阀门设计，彻底消除了卫生死角，在传输过程中，液体除与软管和316L接头接触外，不会与其他任何介质接触，极大程度的规避了交叉污染与无菌污染风险。

§ ......

据悉，执先科技现已与齐鲁集团、北京科兴、鲁南集团、先声药业、丽珠集团、人福集团等众多大企业达成深度合作，获得客户高度认可。

环境

环境监测要求的起点是基于法规或药典等要求，产品及其工艺步骤自身的特性决定了其所需的生产环境等级，但其本身不是一个控制措施。通过确认环境是否满足法规的要求，同时给予污染控制措施有效的反馈，识别潜在的污染源，才能达到不断提升控制措施的目的。

同时，环境监测虽然是有效的反映环境污染水平的方式，但其监测方法本身的变异性比较高，企业需要意识到无菌保障水平不是依赖于环境监测、无菌工艺模拟检测出来的。环境监测的数据更多的是识别环境控制的变化，而不是提供环境微生物水平和粒子水平的定量信息。

总的来说，自国家药品监督管理局（NMPA）逐步加入ICH、成为PIC/S正式申请者后，国内医药法律法规进一步对标国际，随之而来的是对我国GMP检查标准要求的提高、检查标准的协调及监管力量的加强。无论国内药企是本土生产销售还是出口海外，建立完善的污染控制策略（CCS）体系是应对国内外监管、提升企业产品高质量的必要举措。

参考文献

[1] 胡昌勤. 药品微生物控制体系建设现状与展望[J]. 中国现代应用药学, 2021, 38(5): 513-519.

[2] 《Manufacture of Sterile Medicinal Products，无菌药品生产》

[3] 《How to Develop and Document a Contamination Control Strategy，如何制定和记录污染控制策略》

[4] TR90《Contamination Control Strategy Development in Pharmaceutical Manufacturing，药品生产的污染控制策略开发》

[5] 《药品GMP指南》（2023年版）

[6] 《无菌药品生产污染控制策略（CCS）技术指南》